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Diabetes Forecast

The Healthy Living Magazine

Avances con las células beta

Maneras en que los científicos están introduciendo células productoras de insulina en el organismo con la esperanza de no usar más inyecciones de insulina.

Por Andrew Curry ,
microscopic close-up of beta cell

Biophoto Associates/Science Source

Agarre una tarjeta de negocios y córtela en dos. Ahora imagine que la  delgada tira que tiene en la mano está hecha de plástico perforado de manera microscópica y está llena de cientos de miles de células beta, “las fábricas especializadas” que producen la insulina necesaria para controlar el nivel de glucosa en la sangre.

En octubre pasado, a un hombre en San Diego con diabetes tipo 1 le implantaron dos de estas placas delgadas en la región lumbar, justo debajo de la piel. Es la primera vez que se prueba en un ser humano un dispositivo con células beta derivadas de células madre. Durante los próximos dos años, los médicos de la Universidad de San Diego estudiarán el desempeño de las células en las placas y si la combinación puede remplazar parte de la insulina que se debe inyectar con regularidad.

El esperado anuncio captó el interés de la comunidad de investigación sobre la diabetes. La delgada caja de plástico fue desarrollada por ViaCyte, una compañía en San Diego. El producto de ViaCyte es uno de los muchos dispositivos de “encapsulación”. Todos son básicamente cajas o pelotas esencialmente diseñadas para proteger las células beta y mantenerlas dentro del dispositivo. Este permite el ingreso de la glucosa y otros nutrientes, y a la vez deja que salga la insulina que producen las células. Si los dispositivos funcionan, podrían remplazar al páncreas en el futuro.

“¿Puede que sea una solución a largo plazo? No se sabe. Sin embargo, vale la pena trabajar en ello”, afirmó el Dr. Gordon Weir, MD, investigador del Centro de Diabetes Joslin, quien lleva décadas estudiando la diabetes tipo 1. “Me siento prudentemente optimista”.

Bajo ataque

La encapsulación es una solución a un problema que intriga a los investigadores desde hace más de un siglo: Por motivos que los científicos aún desconocen, a veces el sistema inmunitario colapsa y ataca las células beta del organismo porque las confunde con invasores peligrosos.

Una vez que el proceso se inicia, es imposible revertirlo. “El problema con la diabetes tipo 1 es que el cuerpo humano no tolera a sus propias células beta”, explicó el Dr. Weir. “Todos soñamos con un tratamiento para reconfigurar el sistema inmunitario, pero hasta el momento el trabajo de personas inteligentes durante décadas no ha producido ningún resultado”.

Se busca ayuda

Durante gran parte de la historia de la humanidad, la reacción inmunitaria que ocasiona la diabetes tipo 1 era una sentencia de muerte. Como no había manera de remplazar las células beta, el organismo no podía producir su propia insulina. Cuando en 1922 los investigadores descubrieron cómo inyectar insulina, la enfermedad pasó de ser terminal a crónica y controlable, pero lejos de poder curarse.

A pesar de los grandes logros alcanzados en las décadas posteriores a ese gran avance, la vida con diabetes tipo 1 sigue siendo un desafío constante. Incluso un estricto control de la glucosa en la sangre no puede compararse con la sensibilidad del sistema innato de control de insulina del organismo, las células beta. La terapia de insulina por inyección o bombeo intenta controlar los altibajos de la glucosa en la sangre, pero es imperfecta. “Una célula hace eso mejor que cualquier glucómetro o medidor de glucosa”, dijo Douglas Melton, PhD, biólogo del Instituto de Células Madre de Harvard. Las fluctuaciones en el nivel de glucosa en la sangre producen daño que se acumula durante décadas, lo que produce las complicaciones que las personas con diabetes bien conocen: problemas en riñones, ojos y nervios, además de daño cardiovascular que resulta en mayor riesgo de derrames cerebrales e infartos.

Para las personas con diabetes tipo 1, la necesidad de células beta productoras de insulina es aún más importante. Por ejemplo, si las personas no saben sobre la hipoglucemia y no corrigen a tiempo un bajo nivel de glucosa en la sangre, los resultados pueden ser mortales.

Por eso el trasplante ha sido siempre un objetivo importante en la investigación sobre la diabetes. Incluso antes del descubrimiento de la insulina, los médicos intentaron curar la diabetes con trasplantes: En 1893, un investigador alemán colocó partes del páncreas de una oveja en un niño de 15 años con diabetes. (Como era de esperar, el experimento falló, y el niño falleció tres días después). “Se puede lograr que muchas más personas no necesiten insulina por un tiempo más largo con trasplantes de islotes”, indicó Albert Hwa, PhD, director científico de la Fundación para la Investigación de la Diabetes Juvenil (JDRF por sus siglas en inglés).

Un avance médico

Tras más de cien años de investigación se logró el primer trasplante exitoso de islotes, grupos de células productoras de hormonas en el páncreas que incluyen células beta. Los investigadores de la Universidad de Edmonton en Canadá trasplantaron con éxito islotes de cadáveres en pacientes con diabetes tipo 1 y anunciaron sus resultados iniciales en el año 2000.

Si bien fue muy complejo, los experimentos de Edmonton, a diferencia de muchos otros que fallaron, tuvieron éxito. Los pacientes pudieron producir su propia insulina y dejar de ponerse inyecciones periódicas de insulina, al menos por un tiempo. “Esto fue un hito”, afirmó Hwa. “Se pudo trasplantar suficientes islotes a un paciente para lograr la independencia de insulina”.

Sin embargo, lo que se conoce como el “protocolo Edmonton” tiene ciertos inconvenientes. Por una parte, depende de la donación de órganos para el suministro de páncreas. En el mejor de los casos, es difícil encontrar órganos donados, pero la disponibilidad de páncreas es incluso menor, y solo hay aproximadamente 3,000 órganos viables por año en Estados Unidos. Debido a que para obtener suficientes células, el trasplante de islotes requiere por lo menos dos páncreas donados, existe como máximo un límite anual de 1,500 trasplantes, una fracción diminuta de los 1.25 millones de estadounidenses con diabetes tipo 1. El costo de aproximadamente $200,000 por procedimiento también sigue siendo una barrera.

Por último, y lo más importante, los trasplantes de islotes no solucionan la causa subyacente de la diabetes tipo 1: el desequilibrio del sistema inmunitario. Esto hace que todos los trasplantes de islotes sean un procedimiento poco atractivo. Para evitar que el sistema inmunitario arrase con las nuevas células beta, los beneficiarios del trasplante deben seguir de por vida un costoso régimen de fuertes medicamentos inmunosupresores y pueden tener efectos secundarios.

De hecho, las personas con diabetes tipo 1 que recibieron el trasplante de células beta para lograr un buen control de la glucosa deben aguantar una larga lista de graves efectos adversos, desde daño renal hasta mayor riesgo de cáncer. “Aquí estamos, 15 años después, y solo se han realizado unos cuantos trasplantes de islotes”, dijo Weir. “Todavía falta la inmunosupresión. Los resultados no son lo que buscamos”.

Células de laboratorio

Desde que los investigadores de Edmonton anunciaron sus resultados iniciales, se inició una carrera para encontrar una forma de mantener vivas las células beta sin medicamentos inmunosupresores. Los investigadores tuvieron que superar dos grandes barreras. La primera fue encontrar una fuente confiable, segura y eficaz de células beta para trasplantar, y eliminar la necesidad de donaciones de cadáver. La segunda fue proteger las células una vez que se trasplantan con éxito al organismo. “Debimos superar esas dos barreras”, explicó el Dr. Hwa de JDRF.

JDRF se dedica a la diabetes tipo 1 y ha sido el principal promotor de investigación sobre trasplantes de islotes y células beta. Viene trabajando con científicos y el sector para coordinar y respaldar diferentes enfoques al problema. Asimismo, la Asociación Americana de la Diabetes ha patrocinado investigación en encapsulación (a continuación). El año pasado hubo indicios de que el esfuerzo y los recursos  por fin han logrado buenos resultados.

Un paso primordial para superar la primera barrera, un suministro uniforme y seguro de células beta, se anunció a fines del 2014. En un documento publicado en la revista profesional Cell, Melton informó que su equipo en Harvard logró convertir células madre humanas en células beta en un laboratorio, de manera sistemática y en gran cantidad. “En lugar de obtener células beta de cadáveres, ahora podemos prepararlas y producir mil millones en vez de millones”, indicó.

Melton empezó con células madre, que pueden convertirse en cualquier tipo de célula. Tienen mucho potencial, gracias a su capacidad de transformarse en células especializadas: de piel, nerviosas o células beta productoras de insulina. “Lo que hemos hecho es realmente bastante obvio. Si tienes una célula que puede producir cualquier otra célula, cualquier estudiante de primaria diría que se use para formar una célula beta”, afirmó Melton. “En la práctica, no resultó ser tan fácil”.

De hecho, Melton señaló que le llevó 15 años de investigación ardua, en la que, tan solo en su laboratorio, participaron más de 50 científicos. Y el procedimiento sigue siendo complejo y toma mucho tiempo. Se necesita un mes y 15 pasos diferentes para convertir células madre en células beta. Otro grupo con fondos privados, BetaLogics, obtuvo resultados similares. Melton comparó el proceso con la educación de un niño. “Las células no deciden cuál será su destino; solo reciben señales de sus vecinos”, explicó. “Se debe enseñar a la célula a formar parte del  intestino, luego el páncreas y luego los islotes. Tuvimos que descifrar cuáles son los genes que se activan y desactivan en cada paso, y cómo podemos estimularlos para activarse y avanzar en la dirección correcta”.

El resultado es aproximadamente mil millones de células beta --suficientes para la insulina que necesita una persona--, que en el laboratorio de Melton flotan en una vasija del tamaño de una taza con un líquido rojizo y se revuelven cuidadosamente 70 veces por minuto. Estas células podrían ser la mitad de la solución del problema del trasplante. El anuncio de Melton inspiró interés sobre la parte que falta en el rompecabezas: introducir las células beta en el cuerpo y mantenerlas vivas. “El motivo de todo este interés es que tenemos finalmente las células para trasplantar, ahora que se puede convertir las células madre de un embrión en células beta”, dijo Weir.

Protección

Para esto se necesitan dispositivos de encapsulación. El objetivo de la encapsulación es colocar las células beta en el organismo, sin la necesidad de medicamentos, en un dispositivo que las proteja de los ataques del sistema inmunitario. Se busca colocar grupos trasplantados de células beta y otras células, conocidas como islotes, en un recipiente flexible con agujeros lo suficientemente pequeños para impedir la entrada de las células del sistema inmunitario, pero lo suficientemente grandes para permitir la entrada del oxígeno y la insulina. “Imagine una bolsita de té. Las hojas de té se mantienen dentro del dispositivo, pero la esencia entra y sale”, explicó Paul Laikind, PhD, director ejecutivo de ViaCyte.

Si bien el dispositivo Encaptra de ViaCyte es el primero que se prueba en seres humanos, existen muchas otras personas dedicadas al problema, con ideas de productos que van desde bolitas dispersas por todo el cuerpo hasta implantes del tamaño de una pelota de tenis plana, que bombean oxígeno todos los días. “Existen dos maneras de encapsular cosas, macroencapsulación (colocarlas en una caja grande) o microencapsulación”, indicó Weir.

No es fácil lograr que el cuerpo acepte la “bolsita de té”. Primero, se debe conectar las células en el interior al sistema vascular del organismo, los vasos sanguíneos que alimentan las células con nutrientes y oxígeno, y transportan los desperdicios afuera. Si la caja es muy grande, solo las células externas podrán conectarse.  Imagine un edificio de oficinas que es largo y delgado: Todos en su interior tendrán un escritorio cerca de la ventana. Cuanto más ancho sea el edificio, más personas estarán atrapadas en el medio, en espera de un poco de luz de sol. La situación en una caja llena de células beta es similar: Solo las células beta con ventana tienen acceso al suministro de sangre.

La microencapsulación usa el enfoque opuesto: Cada grupo de células beta tiene su propia casa en su vecindario. En los primeros experimentos, los investigadores descubrieron que el sistema inmunitario sigue siendo un problema en el caso de microencapsulación. A menudo, el organismo trata las bolitas como invasoras, y estas se cubren con tejido cicatrizal. O se juntan  dentro de la cavidad abdominal donde se implantan, lo que hace que se bloquee el acceso de cada una al suministro de sangre.

Se renueva la esperanza

Los investigadores saben que no será fácil hacer que los dispositivos de encapsulación pasen a ser una realidad diaria para las personas con diabetes. No obstante, después de décadas de frustración, hay optimismo sobre la encapsulación. “Estoy muy entusiasmado con el reciente avance”, afirmó el Dr. Hwa.

Otros fueron más cautelosos. En respuesta al artículo de Melton en Cell, el investigador Jake Kushner, MD, de la Facultad de Medicina de Baylor, sostuvo que las células beta creadas en el laboratorio aún no han probado su eficacia. “Todavía no está claro en qué medida estas células son representativas de células beta adultas con ‘madurez funcional’ ”, escribió Kushner. Además de este problema, está el hecho que los investigadores no logran ponerse de acuerdo en lo que significa "madurez funcional".

Kushner y sus coautores también dijeron que todavía no se puede cantar victoria y, ni hablar de generar expectativas en las personas con diabetes tipo 1 sobre la posibilidad de una pronta cura. Primero, es necesario examinar a fondo las células beta para confirmar que son seguras y eficaces. “La cabeza me da vueltas cuando pienso en todos los problemas que se pueden presentar”, dijo.

Para comenzar, Kushner se preocupa de que las células beta generadas en el laboratorio no cumplan con las expectativas. Las células no producen insulina en un tubo de ensayo tan bien como lo hacen las células beta humanas en el organismo ante el estímulo de la glucosa (por ejemplo, en respuesta a una comida). Por otra parte, existe también el riesgo de que las células produzcan demasiada insulina de fondo (basal) y que esto cause una hipoglucemia sin control.

Luego está la amenaza de “autoinmunidad sistémica”, una forma de ataque inmunitario a gran escala. Kushner comparó las células beta encapsuladas a un buzo protegido por una jaula en aguas repletas de tiburones. “Mi temor es que esto podría provocar a los tiburones, el sistema inmunitario, por la presencia de células a los que no están expuestos normalmente”. En ese ataque frenético, el sistema inmunitario podría dañar otros órganos del cuerpo.

En teoría, las células trasplantadas incluso podrían seguir creciendo y multiplicarse en el cuerpo, y así ocasionar diversos tipos de cáncer. “¿Estas células pueden convertirse en un tumor secretor de hormonas? Sigue siendo una posibilidad teórica que debe considerarse”, indicó Kushner.

Incluso si las células resultan ser seguras y eficaces, y se desarrolla una “bolsita de té” confiable, en el futuro cercano la encapsulación será costosa y compleja; su implantación requerirá cirugía menor y toda una vida de cuidados. En este momento es imposible responder las preguntas prácticas, como cuánto costará el procedimiento y si el seguro médico lo pagará, informó Christopher Rucas, vocero de JDRF.

Pero para la comunidad de científicos en búsqueda de soluciones, los últimos avances, por más distantes que estén, son una luz al final del túnel. Para Melton, la investigación tiene un elemento muy personal: Dos de sus hijos tienen diabetes tipo 1. Melton dedicó su carrera a encontrar una cura después de que uno de ellos recibió el diagnóstico de la enfermedad de niño.

Han pasado más de 20 años, pero Melton dice que sus hijos siempre han pensado que su papá logrará su objetivo. “Si le dices a tus hijos que vas a lograr algo, ellos creen en ti”, dijo Melton. “Nunca lo dudaron. Solo preguntaron, ‘¿Por qué demora tanto?’ Ahora me preguntan, ‘¿Cuándo estará a disposición de las personas?’ ”

Melton por fin cree tener una respuesta. “Les dije la verdad. No va a tomar 15 años, pero no sé exactamente cuándo”, afirmó. “Si todo va bien, podría probarse en pacientes en unos cuatro o cinco años”.


Macroencapsulación
Células beta en una caja
Ventajas: Decenas de miles de células beta caben en una caja que es fácil de implantar y controlar
Desventajas:Es difícil que las células en el centro de la caja tengan acceso a los vasos sanguíneos del cuerpo y el oxígeno

Microencapsulación
Bolitas de células beta
Ventajas: Diminutas bolitas ofrecen acceso fácil al suministro de sangre del cuerpo para las células
Desventajas: Con frecuencia terminan cubiertas por tejido cicatrizal y son demasiado pequeñas para controlarlas fácilmente


Historia de los avances

1892: El médico alemán Oskar Minkowski descubre la relación entre la diabetes y el páncreas.

1893: El primer intento de trasplante de páncreas de Minkowski falla.

1966: Primer trasplante exitoso de páncreas en un ser humano.

1994: Empiezan los experimentos con trasplantes de islotes.

1999: El “protocolo Edmonton” logra trasplantes de islotes con páncreas de cadáveres. Se requieren medicamentos de inmunosupresión para prevenir el rechazo.

2014: Se logra generar células beta humanas en un laboratorio. Empieza la primera prueba clínica de Estados Unidos de un dispositivo de encapsulación.

Subvenciones de la Asociación Americana de la Diabetes

Minglin Ma, PhD, ingeniero químico de la Universidad de Cornell, está trabajando en nuevas formas de “empaquetar” las células beta para la encapsulación, con la ayuda de un subsidio de la Asociación Americana de la Diabetes (Asociación). Se inspira en materiales naturales e intenta replicarlos en el laboratorio.

Las células de islotes, que incluyen células beta, constituyen solo 2% del páncreas, pero usan 25% del oxígeno que pasa por el órgano. Chris Fraker, PhD, químico del Instituto de Investigación sobre la Diabetes de la Universidad de Miami está usando un subsidio de la Asociación para encontrar nuevos materiales que ayudarán a que los islotes encapsulados obtengan el oxígeno que necesitan.

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